BY MARCIO ALVAREZ-SILVA

O ALK foi descoberto em 1994, como a fusão na translocação cromossômica t(2;5) em linfoma anaplásico de grandes células (ALCL), que ocorre na maioria dos linfomas não-Hodgkin de células anaplásicas, do qual a ALK teve seu nome [1]. Este trabalho demonstrou a fusão do gene da fosfoproteína nucleolar nucleofosmina (NPM), no cromossomo 5q35, com um gene da proteína tirosina quinase ALK, no cromossomo 2p23. O ALK codifica um receptor tirosina cinase, e sua expressão em humanos é limitada ao sistema nervoso, testículos, intestino delgado, e perícitos dispersos. O seu nível de expressão é especialmente elevado na fase neonatal, implicando um papel importante no desenvolvimento [2].

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As proteínas de fusão com ALK, nas quais o domínio quinase da ALK é fundido à porção amino-terminal de várias proteínas, têm sido descritas em numerosos cânceres, como linfoma anaplásico de grandes células, tumor miofibroblástico inflamatório, linfoma difuso de células B grandes, carcinoma de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma medular renal, carcinoma de células renais, câncer de mama, carcinoma de cólon, carcinoma de ovário seroso  e carcinoma de células escamosas do esôfago. Também foram detectadas mutações em ALK descritas em NSCLC, tumor miofibroblástico inflamatório e câncer anaplásico da tireoide, e em neuroblastoma [3, 4].

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O câncer de pulmão é a malignidade mais comumente diagnosticada e a principal causa de morte por câncer em homens no mundo. Nos Estados Unidos mais pacientes morrem de câncer de pulmão todos os anos do que de câncer de próstata, mama e cólon combinados [5]. O câncer de pulmão representou 11.6 %, ou 2.093.876 do total de casos de câncer no mundo em ambos os sexos, causando 18.4% ou 1.761.007 do total de mortes relacionadas a doença no ano de 2018 [6]. Por isso tem sido muito importante o desenvolvimento de novos métodos terapêuticos para lidar com a doença.

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O câncer de pulmão, pode ser classificado histologicamente em dois principais grupos: carcinomas de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e carcinoma de pulmão de células pequenas (SCLC), representando 85% e 15% dos casos de câncer de pulmão, respectivamente. A NSCLC é ainda dividida em 3 subgrupos diferentes: carcinoma espinocelular, adenocarcinoma e carcinoma de grandes células [7]. Geralmente os pacientes com NSCLC são diagnosticados com a doença em estágios avançados, e a média do tempo de sobrevida após o diagnóstico é geralmente menor que 1 ano [8], estando associado a uma taxa de sobrevida de apenas 22% com o tratamento quimioterápico convencional.

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Várias alterações genômicas desempenham um importante papel na progressão tumoral de NSCLC: receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), KRAS, BRAF e MET, ALK e ROS1 [9]. A maioria dos pacientes com NSCLC com expressão de ALK modificada são geralmente mais jovens,  e ainda na biopsia as células têm histologia de adenocarcinoma, apresentando assim um grave quadro clínico, já que que a doença é frequentemente diagnosticada nos estágios avançados, dificultando uma abordagem terapêutica eficaz.

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O crizotinibe é um inibidor do receptor tirosina cinases de uso oral desenvolvido em 2007 pela Pfizer, La Jolla Laboratories. O crizotinibe foi originalmente desenvolvido como um inibidor seletivo direcionado para o fator de crescimento da transição epitelial mesenquimal (c-MET) [10]. Entretanto possui ampla atividade em diversos alvos terapêuticos, incluindo ALK, Hepatocyte Growth Factor Receptor (HGFR, c-Met), Recepteur d'Origine Nantais (RON), e ROS1  [11, 12].

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O crizotinibe recebeu a aprovação do Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de primeira linha do NSCLC avançado pela mutação em ALK em 2013 e a aprovação da European Medicines Agency (EMA) para a mesma indicação em novembro de 2015. Desde sua descoberta, o crizotinibe entrou no estudo clínico de fase I que relatou 72% de sobrevida livre de progressão tumoral, com uma resposta geral de 57% em NSCLC positivo para ALK [13]. Os resultados animadores logo possibilitaram que o uso do crizotinibe fosse expandido como medicamento terapêutico específico para doentes com NSCLC. O FDA havia inicialmente aprovado o uso do medicamento para pacientes com NSCLC com mutações em ALK, a nova aprovação passou também a abranger pacientes com mutações no gene ROS1, também presente no NSCLC. Os testes clínicos demonstraram que entre os pacientes com mutação no gene ROS1 6% tiveram resposta completa, 66% tiveram resposta parcial e 18% tiveram a doença estável como sendo sua melhor resposta. A taxa de resposta global foi de 72%, sendo um resultado bastante animador [14].

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O crizotinibe é bem tolerado e resulta em melhorias significativas na eficácia e na qualidade de vida em pacientes não tratados ou previamente tratados com quimioterapia convencional. A descoberta dos rearranjos do gene ALK e ROS1na progressão do NSCLC e o desenvolvimento do crizotinibe como um medicamento direcionado, transformaram tremendamente o cenário de tratamento do NSCLC avançado e abriram caminho para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas.

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O desenvolvimento do crizotinibe foi um grande avanço em terapias de primeira geração específicas para o câncer. Com o avanço das pesquisas novas moléculas inibidoras de ALK e outras tirosina cinases estão sendo desenvolvidas, ampliando as possiblidades terapêuticas no tratamento do NSCLC e outros canceres. O ceritinibe foi o inibidor da segunda geração desenvolvido para o tratamento da NSCLC ALK-positiva. Comparado com o crizotinibe, o ceritinibe é 20 vezes mais potente na inibição da ALK [15]. O  alectinibe é outro inibidor altamente seletivo da ALK para os pacientes  que apresentam resistência ao tratamento com crizotinibe [16]. O alectinibe obteve aprovação acelerada do FDA em dezembro de 2015. O desenvolvimento dos inibidores direcionados para tirosina cinases a partir do crizotinibe, estão sendo testados  em diversos tumores como o tumor miofibroblástico inflamatório [17], metástases cerebrais [18, 19], carcinoma de células renais [20], linfoma anaplásico de grandes células [21], e tumor neuroepitelial [22]. Progressivamente tem o desenvolvimento de novos inibidores irá ampliar nossa possibilidade de ter um tratamento direcionado contra o câncer.

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Os longos anos de pesquisa com a descoberta de mutações na ALK produziram avanços significativos no tratamento do câncer de pulmão avançado. Entretanto essas mutações gênicas estão presentes em muitos outros canceres. Felizmente temos avançado no desenvolvimento de inibidores de tirosina cinases com atividade antitumoral, principalmente no tratamento do câncer de pulmão. O estudo e aplicação destes inibidores de tirosina cinases está sendo expandido no tratamento de outras malignidades, com mais especificidade contra a doença e com menos efeitos colaterais que a quimioterapia convencional, melhorando a recuperação e a qualidade de vida dos pacientes.